Alessandro Ludovisi, der spätere Papst Gregor XV., wurde am 9.Jänner 1554 in Bologna geboren. Er war der Sohn des Grafen Pompeo Ludovisi. Nach dem Studium der Philosophie und Theologie in Rom und der Rechtswissenschaften in Bologna wurde er 1612 Erzbischof von Bologna und 1616 Kardinalpriester von San Maria Traspontina.

Unter seinem Pontifikat machte sich ebenfalls Nepotismus breit. Gregor verschaffte seiner Familie zwei Herzogtümer und durch kluge Heiratspolitik vier Fürstentümer. Schon bald übertrug er die Mehrheit der Regierungsgeschäfte an seinen Neffen Ludovico Ludovisi, der zum Kardinal avancierte. Der bereits kränkliche Papst hatte gemeinsam mit ihm vor, die geschwächte Position der Protestanten zu nutzen und die Rekatholisierung voranzutreiben. In Böhmen konnte dies auch erreicht werden. Im Laufe des Pontifikates gab der Papst Kaiser Ferdinand II. und der Liga über eine Million Goldgulden. Über Drängen Gregors erhielt Maximilian I. von Bayern die dem besiegten Friedrich V. von der Pfalz aberkannte Kurwürde. Auch in Frankreich machte die katholische Restauration zunehmend Fortschritte. Im Widerspruch zu den Tendenzen einer religiösen Erneuerung stand der Hexenerlass vom 20.März 1623, der neuerlich die Hexenverfolgung legalisierte.

Papst Gregor XV. starb am 8.Juli 1623. Für künftige Papstwahlen hatte er die geheime Wahl eingeführt.