Niccolo Sfondrato, der spätere Papst Gregor XIV., wurde am 11. Februar 1535 in Mailand geboren. Sein Vater war der Mailänder Senator und spätere Kardinal Francesco Sfondrato - einer der Berater Kaiser Karls V. - der nach Paul III. fast die Tiara erlangt hätte. Nach Studien der Rechtswissenschaften wurde der Sohn im Jahre 1560 Bischof von Cremona und 1583 Kardinal. Er führte stets ein asketisches mönchisches Leben und sicherte sich die Freundschaft von Carlo Borromeo und Filippo Neri. Er galt bereits unter Zeitgenossen als Heiliger.

Politisch ohne Weitblick und unerfahren, übertrug er die Staatsgeschäfte an seinen Neffen Paolo Camillo Sfondrati, den er zum Kardinal und Staatssekretär erhob. Er unterstützte Spanien gegen Heinrich IV. von Frankreich und stellte auch päpstliche Truppen. Am 3.6.1591 verhängte er über Heinrich den päpstlichen Bann. Der unter Papst Sixtus V. sanierte und auf vier Millionen Dukaten aufgestockte Staatsschatz ging fast zur Gänze für die Kriegsführung in Frankreich auf, die für den Kirchenstaat zudem nichts bewirkte.