Giovanni Angelo de`Medici, der spätere Papst Pius IV., wurde am 31. März 1499 in Mailand geboren. 1545 wurde er Erzbischof von Ragusa und 1549 Kardinalpriester von Santa Pudenziana.

Auch unter seinem Pontifikat machte sich umfangreicher Nepotismus breit. Von Beginn an bemühte er sich, Nepoten verwandter Familien, darunter die Sebolloni, die Hohenems und die Borromeo in gesicherte Positionen zu bringen. Sein Neffe, Carlo Borromeo, später heiliggesprochen, wurde zum tragenden Geist der Gegenreformation und übte positiven Einfluss auf den Papst aus. Seine eigenen drei Kinder hingegen förderte der Papst nicht. Mit Nepoten seines Vorgängers verfuhr Pius hart. Kardinal Carlo Carafa wurde in der Engelsburg erwürgt, Herzog Giovanni Carafa von Paliano enthauptet.

Das Pontifikat war geprägt von einer gemäßigten Haltung und einer Einschränkung der Inquisition. Das Konzil von Trient wurde 1562 fortgesetzt und schließlich nach achtzehnjähriger Dauer 1563 abgeschlossen. Die acht französischen Religionskriege brachen aus. Diese Kriege sollten - nur von Waffenstillständen unterbrochen - sechsunddreißig Jahre andauern. In England und Schottland nahm die Glaubensspaltung ihren Fortgang. Im Jänner 1565 konnte der Papst einem Attentat, hervorgerufen durch eine harte Steuerpolitik, entgehen.Die Verschwörer wurden hingerichtet.

Am 9. Dezember 1565 starb Pius IV., der, wie viele seiner Vorgänger, sehr den weltlichen Freuden zugetan gewesen war. Er ist in der von ihm erbauten Kirche Santa Maria degli Angeli begraben.