Francesco Todeschini-Piccolomini, der spätere Papst Pius III., wurde 1438 in Sarteno bei Siena, Italien, geboren. Nach dem Studium der Rechte in Perugia wurde er durch seinen Onkel Pius II. zum Erzbischof von Siena und zum Kardinal erhoben. Er war weiters Kardinalprotektor Deutschlands. Nach der korrupten Diktatur des Papstes Alexander VI. war klar, dass kein spanischer Kardinal Aussicht auf die Tiara hatte, waren sie doch alle seine Günstlinge gewesen. Aus Furcht, der kaum genesene Papstsohn Cesare könnte die Macht an sich reißen, gelang unter Vermittlung der Botschafter Deutschlands, Spaniens, Frankreichs und Venedigs die Entfernung Cesares aus Rom.

Papst Pius III., der offen gegen seinen Vorgänger auftrat, war ein selbstloser, reformeifriger und hochgebildeter Mann, alles Charaktereigenschaften, die in dieser Zeit von den wählenden Kardinälen gesucht wurden. Er versprach aufgrund seiner Persönlichkeit die Abkehr von Nepotismus und absolutistischem Denken.

Durch seinen frühen Tod war dem neuen Papst keine Zeit zu Reformen gegeben. Er war nicht einmal einen Monat im Amt gewesen.